Relatos recentes de “cura milagrosa” de crianças, com encefalopatia epiléptica, tratadas com cannabidiol, provocou um grande interesse de médicos, químicos e farmacêuticos em estudar a molécula quanto aos seus mecanismos de ação e metabolização, além de desenhar estudos apropriados para definir eficácia e segurança da droga.

Epilepsia é uma doença neurológica crônica, relativamente comum, principalmente na infância. Em geral, 70% dos pacientes ficarão livres de crises com os medicamentos apropriados.

Entretanto, nos 30% restantes, haverá dificuldade para o controle completo das crises epilépticas. Para este grupo de pacientes com epilepsia refratária, há outras modalidades de tratamento, incluindo novas drogas, tratamento com dieta, tratamento cirúrgico e implantação de marca passo para epilepsia (estimulador do nervo vago). Em quase todos os pacientes com epilepsia refratária, a qualidade de vida está prejudicada pela própria doença e pelo excesso de medicações usadas para o controle das crises. Qualquer tipo de epilepsia pode ser refratária ao tratamento clínico, porém as encefalopatias epilépticas são as de maior desafio ao tratamento. Neste grupo, se destacam a Síndrome de Dravet e a Síndrome de Lennox-Gastaut. Apesar da existência de várias drogas antiepilépticas, ainda é necessário o desenvolvimento de novas terapêuticas.

Canabinóides no Tratamento das Epilepsias

A história do uso da planta Cannabis pelos seres humanos data de mais de 5.000 anos. Esta planta é originária da Ásia Central e inicialmente era cultivada na China para a produção de fibras e de sementes e, na Índia, para produção de resina. Os primeiros estudos do uso de Cannabis medicinal datam de 2.700 A.C., na China. Relatos escritos para tratamento de convulsões noturnas datam de 1.800 A.C.

As primeiras descrições detalhadas e modernas da utilização de Cannabis como medicação para controle de crises epilépticas são de 1.843, porém no século XX o uso declinou, principalmente, pelo cultivo da planta ser ilegal em muitos países.

Os avanços científicos na compreensão das propriedades da planta continuaram sendo realizados por químicos e farmacologistas. A planta contém mais de 100 componentes químicos ativos e são chamados de cannabinóides. Dentre todos os cannabinóides, dois são mais abundantes e melhor caracterizados, o THC e o CBD. Os pesquisadores observaram que a aplicabilidade clínica da Cannabis seria limitada pela presença do THC, em função das suas propriedades psicoafetivas. Desta forma, a atenção voltou-se para o CBD, outro componente da Cannabis, porém sem as propriedades psicoafetivas do THC.

Como o CBD atua para o controle das crises?

Em nosso corpo, existem receptores cannabinóides, particularmente nos neurônios. Existem componentes químicos em nosso cérebro que atuam nestes receptores e é provável que a função destes receptores, em nosso cérebro, esteja relacionada a um controle na transmissão de informações entre os neurônios (transmissão sináptica). Vários estudos sugerem que o sistema cannabinóide, presente em nosso cérebro, esteja envolvido na epilepsia. Os cannabinóides possuem inúmeras e complexas propriedades, quando estudados em laboratório. Por exemplo, o THC tem propriedades psicoafetivas, efeito anticonvulsivante, analgésico, cognitivo, relaxante muscular, anti-inflamatório, estimulante do apetite e propriedades para controlar o vômito (propriedades anti-eméticas).

O CBD possui propriedades anticonvulsivante, ansiolítica, analgésica, anti-inflamatória, anti-emética e pode atuar como neuroprotetor, além de modular o sistema imunológico. O interessante é que o CBD interage muito fracamente com os receptores cannabinóides presentes em nosso cérebro e é provável que sua ação anticonvulsivante seja mediada por outros mecanismos, possivelmente envolvendo outros receptores, canais iônicos e moléculas transportadoras de neurotransmissores. O mecanismo de ação preciso não é conhecido.

O CBD penetra facilmente no sistema nervoso central porém, após a ingestão por via oral, aproximadamente 10% da dose ingerida chega até a corrente sanguínea e estará disponível para atingir o cérebro. Isto ocorre porque a absorção é irregular, parte da droga é metabolizada (destruída) pela parede intestinal e ainda há uma extensa metabolização pelo fígado (hepática). Sabe-se que as formulações hoje existentes de cápsulas e suspensão oleosa apresentam grande variabilidade quanto ao que realmente é absorvido.

Uso clínico do CBD na Epilepsia de Difícil Controle

Recentemente, “respostas milagrosas” têm sido relatadas em crianças com encefalopatia epiléptica utilizando Cannabidiol. É compreensível que os pais de crianças com epilepsia refratária e mesmo pessoas adultas com epilepsia refratária estejam dispostos a tentar qualquer opção disponível; entretanto, os profissionais de saúde, antes da prescrição de qualquer novo medicamento, precisam estar atentos às questões de segurança e eficácia do medicamento. As evidências são demonstradas a partir de estudos comparativos entre o medicamento a ser testado, neste caso CBD, e placebo, ou seja, substâncias que não possuem propriedades terapêuticas.

Os estudos que possuem um peso científico devem ser cegos, ou seja, nem o paciente e nem o médico sabem o que está usando, se CBD ou se placebo. Somente ao final do período de análise é que se tem os resultados sobre o que cada paciente estava usando. Os resultados são comparados para determinar a eficácia do medicamento. Só serão consideradas eficazes as moléculas com ação superior ao placebo.

É importante saber que, nos estudos e na prática clínica, o CBD nunca substitui os outros medicamentos anticonvulsivantes em uso. A molécula a ser estudada é sempre adicionada aos medicamentos do paciente, uma vez que não se conhece dados específicos sobre a segurança e eficácia do CBD.

O primeiro destes estudos randomizados e duplo cego terminou em 2017, conduzido pelo Dr. Orrin Devinsky, em Nova York, com pacientes provenientes de 12 centros dos Estados Unidos e do Reino Unido.

Pacientes com Síndrome de Dravet foram randomizados (sorteados) para receber CBD ou placebo na dose de 20 mg/kg durante 14 semanas. A porcentagem de pacientes que melhoraram mais de 50% das crises, considerando as crises generalizadas do tipo tônico-clônicas (crises com enrijecimento e abalos musculares no corpo todo) foi de 43% no grupo que usou CBD e 27% no grupo que usou placebo.

No grupo que usou CBD, 5% dos pacientes ficaram livres de crises, enquanto nenhum paciente do grupo placebo ficou livre de crises.

Para os outros tipos de crises (ausência, crise focal ou outras), não houve nenhuma diferença entre o grupo com CBD e o grupo com placebo.

Canabidiol-4

Os principais efeitos colaterais foram diarreia, vômitos, fadiga, aumento da temperatura, sonolência e alteração das enzimas hepáticas. Estas enzimas são dosadas através de exame de sangue e servem para avaliar a função do fígado e avaliar se o medicamento pode causar lesão ou comprometimento hepático. Todos os efeitos colaterais foram de leve a moderada intensidade. Dos 61 pacientes, recebendo CBD, 8 tiveram que parar o uso por efeitos colaterais.

Os outros medicamentos que os pacientes estavam em uso permaneceram na mesma dose, sem modificação. As principais interações medicamentosas ocorreram entre CBD e Ácido Valpróico e CBD e Clobazam.

Um outro estudo, com a mesma metodologia (duplo cego, randomizado), foi conduzido em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut utilizando CBD na dose de 20 mg/Kg. Durante o estudo, houve em média redução de 44% das crises de queda, nos pacientes recebendo CBD e 22% de redução das crises de queda nos pacientes recebendo placebo; sendo que 3 pacientes do grupo CBD e 1 paciente do grupo placebo ficaram livres de crises. Os efeitos colaterais do CBD foram semelhantes aos efeitos relatados no grupo com Síndrome de Dravet e ocorreram em torno de 10% dos pacientes. Nos dois estudos, o CBD foi superior ao placebo no que se refere ao controle de crises.

O Cannabidiol está sendo testado para outras formas de epilepsia refratária como Síndrome de West e Síndrome de Sturge-Weber. Estes estudos ainda têm um pequeno número de casos e não há dados conclusivos.

Qual o consenso atual da literatura médica sobre o uso do Cannabidiol (CBD) para as epilepsias refratárias?

1- Sabe-se que o Cannabidiol tem propriedades anticonvulsivantes. O efeito do CBD foi superior ao uso de placebo na Síndrome de Dravet e na Síndrome de Lennox-Gastaut.
2- Sabe-se que o Cannabidiol tem propriedades complexas de metabolização e de distribuição pelo corpo. A absorção por via oral é irregular. Há extensa metabolização hepática. Estas propriedades não favorecem a utilização das apresentações (cápsulas e suspensão oleosa) que temos disponíveis até o momento.
3- Sabe-se que o CBD interage com várias outras drogas, incluindo as drogas antiepilépticas.
4- Sabe-se que CBD tem efeitos colaterais.

O que precisa ser compreendido:

1- Como o CBD atua para o controle das crises.
2- É necessário encontrar formulações que possam ser mais eficazes do que as atuais existentes.
3- Não se sabe, se o uso de CBD, a longo prazo provocará diferença significativa na vida das famílias e das pessoas com epilepsia.
4- É totalmente inexplicado e incompreendido porque alguns pacientes apresentam uma “resposta milagrosa” à molécula.

Os seguintes artigos foram consultados para este texto:

Brodie MJ, Bem-Menachem E. Cannabinoids for epilepsy: What do we know and where do we go? Epilepsia 2018;59:291-296.
Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Cannabidiol in Dravet syndrome study group. Trial of cannabidiol for drug resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med. 2017;376:2011-20.
Perucca E. Cannabinoids in the treatment of Epilepsy: Hard evidence at Last? J Epilepsy Res. 2017;7(2):61-76.
Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomized, doubl-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018;391:1085-96 .

As epilepsias de difícil controle medicamentoso ou fármaco-resistentes correspondem a aproximadamente 30% dos indivíduos com epilepsia.

Considera-se epilepsia de difícil controle quando o tratamento com pelo menos duas medicações antiepilépticas (adequadas para o tipo de crise e em doses terapêuticas) não forneceu controle satisfatório das crises epilépticas, ainda que utilizadas por tempo adequado para determinar a sua eficácia.

A EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE PODE OCORRER NA INFÂNCIA?

Sim, pode ocorrer em qualquer idade.

Dentre estas epilepsias, temos uma entidade muito específica na infância, porém muito importante, que é a encefalopatia epiléptica.

A encefalopatia epiléptica é uma síndrome eletroclínica (ou seja, baseada nos dados clínicos e do eletroencefalograma), quando estamos diante de um paciente em que atribuímos que a atividade epiléptica por si só pode contribuir com grave alteração cognitiva e alterações de comportamento relacionados a uma doença de base.

O termo encefalopatia epiléptica é muito utilizado pelos neurologistas, neurofisiologistas e epileptologistas porque implica numa urgência no tratamento e diagnóstico, visando minimizar os danos causados tanto pela epilepsia quanto pela intensa alteração eletrográfica, se houver. O termo é criticado por muitos porque nem sempre é possível fazer esta relação tão clara do dano neurológico e crises/alteração eletrográfica, visto que a própria doença de base pode levar a alterações gerais importantes, inclusive neurológicas.

QUAIS AS CAUSAS DAS EPILEPSIAS DE DIFÍCIL CONTROLE?

As epilepsias de difícil controle podem ter várias causas, como:

Infecciosas – as mais frequentes são as meningites ou meningoencefalites virais, bacterianas, fúngicas. Algumas doenças infecciosas podem ter sido adquiridas durante a gestação, como os casos de toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, sífilis, HIV, Zika vírus.

Traumas – acidentes automobilísticos, domésticos ou outros que levaram a alguma lesão cerebral;
hipóxico-isquêmicas (“falta de oxigenação”) – como a parada cardiorrespiratória devido à alguma doença de base ou durante o parto;

Complicações da prematuridade – algumas crianças prematuras, principalmente as extremas, podem apresentar alterações cerebrais levando à leucomalácia (alteração da substância branca cerebral) ou outras lesões do parênquima (tecido) cerebral;

Malformação do sistema nervoso central (cérebro) – algumas delas ainda sem causa genética conhecida, podendo levar às displasias corticais, alterações no córtex cerebral e em outros locais como corpo caloso, cerebelo;

Genéticas – várias mutações genéticas podem ser responsáveis pelas encefalopatias epilépticas, que podem levar, por exemplo, a alterações metabólicas (erros inatos de metabolismo).

COMO DIAGNOSTICAR A EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE NA INFÂNCIA?

O diagnóstico é clínico (crises epilépticas frequentes) e os exames complementares nos auxiliam no diagnóstico etiológico (causa).

Algumas doenças são chamadas doenças neurocutâneas, como o caso da esclerose tuberosa. Esta manifesta-se com manchas na pele (claras – hipocrômicas e também escuras – do tipo “café-com-leite) em várias regiões do corpo. Podem aparecer ainda túberes (lesões) em outras regiões (como rins, coração e cérebro).

Os exames mais solicitados para as epilepsias de difícil controle da infância são: eletroencefalograma, ressonância magnética e/ou tomografia de crânio, testes metabólicos e genéticos. Algumas vezes são necessários outros como vídeo-eletroencefalograma e em casos cirúrgicos, exames mais específicos como SPECT (Estudo de perfusão cerebral) e PET (Tomografia com emissão de pósitrons) cerebral.

O eletroencefalograma (EEG) é exame complementar extremamente importante nestes casos, pois ajudará o médico a identificar alguns padrões eletrográficos específicos.

O exame de neuroimagem averigua a presença de anormalidades estruturais e podem dar “pistas” no diagnóstico etiológico.

Além disso, a Genética cresceu muito, principalmente por conta das novas tecnologias de sequenciamento genômico. Estas possibilitam a investigação simultânea de cerca de 20 mil genes, e com apoio da bioinformática, tornam possível rastrear o que se chama de variantes patogênicas (ou seja, mutações nos genes capazes de levar à doença), que determinam encefalopatias epilépticas. Existe um grande número de genes que podem determinar este tipo de quadro e grande parte dos casos decorre de eventos mutacionais ausentes nos genitores (chamados de novo).

QUAIS OS SINAIS DE ALERTA DA ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA?

Os sinais de alerta para o reconhecimento da encefalopatia epiléptica são:

• alteração no desenvolvimento neuropsicomotor (importante lembrarmos dos marcos de desenvolvimento), que pode ser global ou específico (linguagem, motor, comportamental);
• surgimento de crises epilépticas que podem aparecer antes ou depois da alteração neurológica;
• crises epilépticas mais difíceis com os fármacos habituais;
• distúrbios de movimento (coreias, distonias, mioclonias).

O QUE SÃO SÍNDROMES EPILÉPTICAS?

As síndromes epilépticas são termos que utilizamos para agrupar tipos específicos de pacientes, conforme os sinais e sintomas, principalmente os tipos de crises, idade de início, evolução clínica.

As principais síndromes epilépticas que levam à epilepsia de difícil controle são:

Na fase de lactente: Síndrome de Ohtahara, Síndrome de West, Síndrome de Dravet
Na fase pré-escolar/escolar: Síndrome de Doose, Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Landau-Klefner.
Neste texto não iremos nos aprofundar nestas síndromes, somente na Síndrome de West, por ser a mais frequente.

O QUE É SÍNDROME DE WEST?

A principal síndrome epiléptica encontrada nas crianças com epilepsia de difícil controle é a Síndrome de West, caracterizada por uma tríade:

Presença de espasmos infantis (contrações de membros superiores ou inferiores, como se fossem “sustinhos”;
alteração eletrográfica chamada hipsarritmia;

Atraso de desenvolvimento ou estagnação do desenvolvimento no momento da síndrome.

É importante ressaltar que os “sustinhos” não devem ser confundidos com cólicas abdominais ou reflexos que ocorrem em crianças, como o “reflexo de moro”. Algumas vezes os espasmos podem ser acompanhados de choro e também associados com a sonolência ou o despertar.

É preciso ressaltar que a Síndrome de West tem várias causas e devem ser investigadas pelo neurologista.
Muitas mutações genéticas podem ser responsáveis por síndrome de West. Nos últimos 5 anos, vária mutações genéticas foram identificadas como responsáveis pelas encefalopatias epilépticas, os mais conhecidos são: SCN1A, MECP2, KCNQ2, SCN8A, CDKL5, KCNT1, dentre outros.

EXISTE TRATAMENTO PARA ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA? E PARA SÍNDROME DE WEST?

Sim. O tratamento é voltado para os sintomas, síndrome epiléptica e para a causa (etiologia).

Se o paciente apresenta crises epilépticas de difícil controle, é necessária a utilização de fármacos voltados para os tipos de crises epilépticas apresentadas. Quando não há controle com os fármacos, chamamos de farmacoresistentes. Nestes casos, alguns tratamentos como a dieta cetogênica, estimulador do nervo vago e cirurgia de epilepsia podem ser tentados.

O tratamento da síndrome de West deve ser feito o mais precoce possível e consiste: corticoesteróides e/ou vigabatrina como opções de primeira escolha. No caso da Síndrome de West causada pela Esclerose Tuberosa, a vigabatrina é normalmente o fármaco que tem a melhor resposta.

Nos casos de doenças por mutações genéticas, sabemos que alguns fármacos devem ser evitadas. Na Síndrome de Dravet (maioria causada pela mutação do SCN1A), os fármacos com ação de bloqueadores de canais de sódio (carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína) devem ser evitados. Entretanto, na encefalopatia por KCNQ2, sabe-se que a carbamazepina é uma droga de escolha. Nos casos de encefalopatia epiléptica causada pela mutação do gene KCNT1, além dos fármacos antiepilépticos, a quinidina (anti-arrítmico) tem sido utilizada com boa resposta.

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Este assunto é bem amplo e complexo e tem tido atualizações frequentes. O importante é: sempre que tiver frente a um caso de encefalopatia epiléptica ou epilepsia de difícil controle, tentar o diagnóstico o mais precoce possível pois há tratamentos específicos e serviços médicos especializados em vários tipos de tratamentos. Em casos de dúvidas, procure um especialista.